研究探討腫瘤生存依賴于MCL基因

研究小組分析探討了癌癥中zui常見的基因改變后，為開發(fā)抑制這種基因的藥物奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。一項(xiàng)癌癥遺傳學(xué)研究指出MCL基因所編碼的蛋白質(zhì)有助于保持細(xì)胞存活。這項(xiàng)新的研究針對(duì)抑制MCL活性的化合物，并且研究了能預(yù)測(cè)腫瘤生存是否依賴于MCL的一個(gè)重要伴侶基因?？傊?，該研究為開發(fā)靶向MCL的新療法鋪平了道路。

Broad癌癥計(jì)劃項(xiàng)目Todd Golub、癌癥研究所人類癌癥基因研究者主任Charles A. Dana在Dana-Farber說：MCL是癌癥治療靶標(biāo)并不是顯而易見。Golub也是在哈佛醫(yī)學(xué)院霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所教授。但是，一旦明確我們希望在腫瘤細(xì)胞中關(guān)閉MCL，我們面臨另外兩個(gè)問題：我們不知道腫瘤生存是否依賴于MCL，而且也沒有發(fā)現(xiàn)藥物能抑制該信號(hào)通路。

在Cancer Cell雜志上的論文中， Golub和他的同事鑒定了能降低MCL基因表達(dá)的幾種化學(xué)成分，并且揭示了MCL和促進(jìn)腫瘤生存基因（BCL-XL）之間的關(guān)系。該研究小組利用Broad研究所的資源，包括zui近出版的癌癥細(xì)胞株百科全書（CCLE）和RNAi篩選技術(shù)，以便更好地了解如何靶向作用于MCL。

MCL經(jīng)常在人類癌癥中表達(dá)提高，也就是說，在腫瘤中該基因有多個(gè)副本。抑制腫瘤細(xì)胞株的MCL，能確定哪些腫瘤細(xì)胞依賴于MCL生存。然后，研究人員尋找一種遺傳性的標(biāo)記，準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)哪些細(xì)胞株依賴于MCL生存?；駼CL-XL保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于死亡顯然是的預(yù)測(cè)指標(biāo)。基因BCL-XL的存在，癌細(xì)胞就能夠生存，甚至當(dāng)MCL被抑制后也能生存。

針對(duì)BCL-XL的藥物目前在臨床試驗(yàn)中。這項(xiàng)新的研究揭示了腫瘤細(xì)胞中兩個(gè)基因的高表達(dá)，針對(duì)這兩個(gè)基因的聯(lián)合療法可有效治療腫瘤。

研究人員還測(cè)試了近3000個(gè)化合物，尋找那些能抑制MCL表達(dá)的化合物?；衔镏皇翘烊换衔?，為了確定的功效，研究人員利用Broad創(chuàng)建的資源：Connectivity Map，利用此資源研究人員可以將藥物、基因和疾病相起來。

基于Connectivity Map，研究人員發(fā)現(xiàn)似乎是一個(gè)經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，也就是說，它應(yīng)該可能會(huì)抑制所有基因的表達(dá)。如果你使用一個(gè)轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的劑量，結(jié)果會(huì)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基因轉(zhuǎn)錄會(huì)以一個(gè)溫和的速度減少，但MCL的水平會(huì)急劇下降。”

轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如可能對(duì)研究MCL的生物功能探測(cè)有用，但Golub強(qiáng)調(diào)：用化學(xué)基因組學(xué)方法以找到一種方式來抑制MCL，目前，我們決心找到更好的MCL的小分子抑制劑。